Открытия нобелевских лауреатов помогут лечить хронические боли

В этом году Нобелевскую премию по физиологии и медицине (10 млн шведских крон, или $1,15 млн) поровну разделят Дэвид Джулиус из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Ардем Патапутян из Института Скриппса. Присуждение премии за открытия, не имеющие отношения к главной теме, которая сегодня волнует человечество, многих удивило. Газета Daily Mail, например, так и написала в заголовке для интернет-версии: «Нобелевская премия по медицине НЕ досталась исследователям коронавируса», выделив «не» заглавными.

В прошлом году премию получили вирусологи, но не за борьбу с COVID-19, а за открытие вируса гепатита С. Дело в том, что список претендентов на Нобелевку составляется в январе, а в январе 2020 г. эпидемия в Китае казалась локальной проблемой. В январе этого года пандемия уже бушевала по всему миру. Но, как нетрудно заметить, такова нобелевская традиция – отмечать премиями по медицине, физике, химии за открытия, сделанные много лет назад. Нобелевский комитет остался верен себе.

Тема на двоих

Одно из главных достижений Джулиуса – открытие гена TRPV1, делающего клетку восприимчивой к капсаицину. Это алкалоид, который содержится в различных видах стручкового перца.

Ученые и раньше знали, что капсаицин активирует нервные клетки (кстати, это чувствовал и любой из нас, кому приходилось откусить от стручка чили). Но не известно было, как именно капсаицин это делает. Джулиус и его команда в 1990-х выясняли, каким образом и почему приходят в действие нейроны, а заодно выяснили, что ген TRPV1 отвечает также за реакцию на тепло. Он активируется при температуре выше 43 оС. Так что, когда говорят, что перец жжет, – это правда. Он действительно жжет, организм на него реагирует с помощью тех же механизмов, что и на горячее.

Затем Джулиус и работавший независимо от него Патапутян обнаружили, что ментол действительно холодит: ген TRPM8 формирует реакцию и на это вещество, и на холод. Дальше Джулиус перебирал разные вещества и изучал реакцию на них, Патапутян разбирался, что заставляет нас ощутить давление. Исследователи давили микропипеткой и воздействовали на клетку в теле мыши, клетка передавала сигнал об этом в мозг, ученые наблюдали за процессом и попутно искусственно отключали один за другим 72 гена до тех пор, пока не нашли искомый. После дезактивации одного из генов клетки перестали реагировать на нажатие. Так было обнаружено, что ген Piezo1 отвечает за ощущение давления. Затем ученые смогли понять, как именно механическое усилие приводит к появлению нервного импульса.

Что в человеческом теле есть некие нити, протянутые от кожи к мозгу, и они реагируют на прикосновение, предположил еще философ Рене Декарт в XVII в. Очень многое человечество выяснило о нервной системе и принципах ее работы в XX в. «Однако до открытий Джулиуса и Патапутяна было не ясно, как именно в нервной системе температурные и механические стимулы преобразуются в электрические импульсы», – объясняется в сообщении Нобелевского комитета.

Почему эти открытия важны

Как минимум одно из возможных последствий открытия Джулиуса и Патапутяна – избавление от хронических болей. Найденный Джулиусом ген TRPV1 отвечает за определенный ионный канал – это сложные белки, которые, образно говоря, выполняют роль калитки в клеточных мембранах. Ионный канал, играющий роль рецептора, обеспечивает прохождение только определенных катионов или анионов, отобранных из числа многих. То есть через них в клетку и из нее проникают ионы – или же не проникают, если калитка закрыта. От того, сколько положительно и отрицательно заряженных ионов накопилось внутри мембраны и снаружи нее, зависит ее электрический потенциал. Посредством изменения электрического потенциала сигналы, информация передаются от клеток мозгу. Например, когда клетка соприкасается с капсаицином или попадает в пламя, калитка, которую контролирует ген TRPV1, открывается и в мозг поступает информация: это горячо. А обнаруженный Патапутяном ген Piezo1 отвечает за работу своего ионного канала.

«Нашей задачей было разобраться в возникновении боли на молекулярном уровне», – говорил Джулиус в интервью сайту премии Frontiers of Knowledge Award, которую получил тоже вместе с Патапутяном.

«Piezo1 действует при отдельных видах боли, – продолжал объяснения коллеги Патапутян. – Боль от удара молотком не имеет никакой связи с [действием] Piezo1. Но если вы получили солнечный ожог или просто больно касаться плеча, этот вид боли с ним связан. Это может оказаться важно для лечения тех болей [которые ощущаются долгое время после травмы]. Интересно посмотреть за реакцией фармацевтики в следующие 5–10 лет на эти открытия».

Джулиус добавлял в интервью сайту Pain Research Forum: «Проблема в том, что фармацевтическим компаниям трудно работать с болью. Они взялись за нее, а потом отказались [от разработки анальгетиков] в пользу таких вещей, как средства против нейродегенеративных заболеваний и рака <...> Но недавние испытания показали, что работа с TRPV1 может помочь в лечении болей в коленях при остеоартрите и т. д.». Он тоже ждет появления новых лекарств, избавляющих от страданий.

Мальчик с Брайтон-Бич

Оба ученых работают сейчас в одном штате. Джулиус – профессор и заведующий кафедрой физиологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Патапутян – профессор и исследователь в отделе неврологии Института Скриппса в Сан-Диего (Калифорния). «Я прожил в Северной Калифорнии более половины жизни, но по темпераменту и юмору остаюсь коренным жителем Нью-Йорка. Я вырос в приморской части Бруклина, увековеченной в пьесе Нила Саймона «Брайтон-Бич, мемуары», – он стал домом для иммигрантов из Восточной Европы, таких как мои бабушка и дедушка, бежавшие из царской России от антисемитизма в поисках лучшей жизни», – рассказывал Джулиус в автобиографии, написанной в прошлом году для сайта премии Кавли (ее он опять-таки получил на пару с Патапутяном и за те же исследования, что и Нобелевку). Джулиус родился в 1955 г. Отец проектировал и обслуживал системы аварийного электроснабжения для телефонной компании, а мать преподавала в школе. Вместе с родителями и двумя братьями они жили этажом ниже бабушки по материнской линии, тети, дяди и двух двоюродных братьев. Бабушка и дедушка по отцовской линии обитали неподалеку в соседних кварталах.

И братья, и кузены выбрали карьеру в области инженерного дела, науки, образования и юриспруденции. Так что от Джулиуса тоже ожидали интереса к наукам. Его отдали в бруклинскую государственную школу им. Авраама Линкольна. У нее внушительный список известных выпускников – от знаменитых писателей (Артур Миллер, Джозеф Хеллер, Мел Брукс) до знаменитых ученых: биохимики Артур Корнберг и Пол Берг и химик Джером Карле тоже нобелевские лауреаты (1959, 1980 и 1985 г. соответственно). При Джулиусе ученический состав был не столь легендарным, но он нашел много интересных и умных приятелей. Они ходили по концертам, музеям и даже бродвейским шоу, благо, как шутит Джулиус, в те времена динамическое ценообразование еще не было так развито. А летом вся компания играла в баскетбол или резвилась на пляже в окружении миллиона других ньюйоркцев, выбравшихся из небоскребов к воде.

Джулиусу повезло дважды. Во-первых, когда бейсболист низшей лиги Херб Исааксон некогда отказался от мечты стать спортсменом и подался в учителя. Во-вторых, когда Исааксон преподавал физику в классе Джулиуса. Исааксон не перечислял на уроках факты, он бросал в класс идеи для обсуждения и ожидал в ответ жаркие споры. Он сделал физику забавной, увлекательной и имеющей непосредственное отношение к любимому американцами бейсболу, вспоминал Джулиус.

Вот так он увлекся наукой. Вслед за старшим братом Джулиус вознамерился поступить в Университет Нью-Йорка. Но приятель-одноклассник посоветовал подать документы в Массачусетский технологический институт (MIT). Джулиус о таком впервые слышал. Никто из его родственников не учился в частном университете, так что попытаться было интересно. Джулиус вспоминал, что последовал совету, не особенно веря в успех, и очень удивился, когда обнаружил в почтовом ящике письмо о зачислении в MIT.

Научные странствия

В MIT Джулиус был в восторге от программы, позволяющей студентам не тупо повторять известные опыты, а помогать ученым в исследованиях по новым темам. И даже лабораторию можно было выбрать самостоятельно. Джулиус заинтересовался исследованиями ДНК и РНК, и порой у него было ощущение, что он не учится, а удовлетворяет собственное любопытство за чужой счет. Особенно когда он встретил коллег, прибывших поработать в MIT из Франции, и договорился с ними о стажировке в Старом Свете. В перерывах между изучением РНК, извлеченной из зародышей пшеницы и дрожжей, Джулиус наслаждался красотами Бордо и учился разбираться в красном вине.

В Бордо он окончательно решил сделать карьеру в области биомедицинских исследований. Но он получал отказы на свои заявки на работу, пока в самом конце учебного года не подвернулось место в аспирантуре Калифорнийского университета в Беркли. Там Джулиус увлекся новой темой: фармакологией галлюциногенов, опиатов и т. п. Он вдохновлялся трудами популяризатора этой темы Тимоти Лири, книгами Тома Вулфа, писавшего о контркультуре 1960-х, работами ученых – например, Джорджа Агаджаняна, профессора Йельской школы медицины, изучавшего действие ЛСД.

Известно, что содержащиеся в галлюциногенах моноамины взаимодействуют с разными участками мозга. Но было не понятно, как этот процесс выглядит на молекулярном уровне. Джулиус наткнулся на статью об исследовании, которое имело отношение к решению этой загадки. Нейробиолог и биохимик Ричард Шеллер с коллегами изучал, как комплементарная ДНК влияет на поведение морских улиток Aplysia. Джулиус связался с ученым и на шесть с лишним лет вернулся в родной Нью-Йорк, чтобы работать в лаборатории Шеллера в Колумбийском университете.

Набравшись опыта, Джулиус отправился в самостоятельное плавание. В конце 1989 г. он устроился преподавателем в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и получил собственную лабораторию. Однако в области, которой он посвятил предыдущие годы, работало слишком много ученых. Джулиус, как он писал в автобиографии, решил заняться сферой, где было мало конкуренции и больше шансов совершить открытие. Поэтому и переключился на исследование ионных каналов. На идею использовать для этого капсаицин его натолкнули труды Николаса Янсо и его коллег из Венгрии в 1940-х гг. – тогда ученые установили, что это вещество является селективным активатором группы нейронов соматосенсорной системы. «Идентифицировать мифический рецептор капсаицина – для меня это стало чем-то вроде Святого Грааля», – вспоминал Джулиус.

От конкуренции к дружбе

Патапутян родился в 1967 г. в Ливане в семье выходцев из Армении. В 1986 г., когда в стране шла гражданская война, а потом еще начался конфликт в Южном Ливане, семья эмигрировала в США. Там Патапутян получил степень бакалавра в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, затем стал доктором биологии в Калифорнийском технологическом институте. Уезжая в Америку, Патапутян думал стать врачом. Но студентом он буквально влюбился в исследовательскую работу.

Так что вместо клиники Патапутян в 1996 г. отправился в лабораторию Калифорнийского университета в Сан-Франциско. К тому времени там уже несколько лет работал над своими исследованиями Джулиус. В 1997 г. Джулиус с коллегами опубликовали статью об открытии гена рецептора капсаицина. Тема заинтересовала и Патапутяна. Независимо от Джулиуса он тоже стал изучать молекулярные основы сенсорного восприятия и начал эксперименты с ментолом в то же время, что и Джулиус.

На сайте премии Frontiers of Knowledge Award и Джулиус, и Патапутян признавались, что поначалу были жесточайшими конкурентами. Но потом их работа стала, по словам обоих, «взаимодополняющей». Дело в том, что Патапутян переключился на исследование других рецепторов, нежели Джулиус, и в 2000 г. перешел в Институт Скриппса в Калифорнии. Там он занимает должность профессора неврологии, совмещая ее с работой исследователя в Медицинском институте Говарда Хьюза.

Внимание Патапутяна привлекли исследования американца Альберта Джеймса Хадспета, с 1970-х гг. изучавшего механобиологию слуха. Тот пытался понять, каким образом механическое воздействие звуковых волн на волосковые клетки порождает нервный импульс. Выяснить это удалось Патапутяну. Он разобрался, как благодаря ионным каналам мы способны чувствовать давление. «До сих пор мы относились к [живому организму] как к мешку химических веществ, где информация передается путем химического синтеза, – объяснял Патапутян на сайте Frontiers of Knowledge Award. – Но все больше и больше мы понимаем, что механобиология, механические силы играют важную роль во всем, от деления клеток до слуха, осязания и боли. То, что мы открыли, очень захватывающе, но это лишь верхушка айсберга этой новой науки».

Без смокинга

Уже второй год из-за пандемии нобелевская церемония происходит онлайн. А потом медаль вручают в посольстве Швеции или ее передает из рук в руки один из прежних лауреатов.

Секретарь Нобелевского комитета Томас Перлманн не смог дозвониться Патапутяну, чтобы сообщить о награждении. У лауреата телефон стоял в режиме «не беспокоить», пропуская только вызовы из ограниченного списка номеров. Каким-то образом Перлманн нашел телефон 92-летнего отца Патапутяна, который дозвонился до сына с радостным известием. В твиттере Нобелевского комитета есть фотография, как Патапутян и его сын, лежа в кровати, наблюдают за церемонией оглашения имен победителей. Ученый на фото по-домашнему небрит, но еще недавно его лицо украшали пышные усы. 14 августа этого года Патапутян опубликовал в своем твиттере опрос: что делать с усами? Так как он не звезда TikTok и не исполнитель попсы, а всего лишь ученый, голосующих набралось немного. Свое мнение высказало 160 человек, приговор был – «сбрить». Сейчас, после вручения премии, интерес к этому опросу был бы явно больше.

Есть в твиттере и фото Джулиуса, который дома, в халате, получает известие о своем награждении. Затем опубликовано фото, как они с женой отмечают эту новость кружкой кофе. Супруга Джулиуса работает, как и он, в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. Она известна своими исследованиями в области нейроэндокринной физиологии. Вместе они вырастили сына, чьи интересы лежат в сфере искусства. Хотя Джулиус тоже не чужд искусству. «И жена, и сын терпят мои потуги играть на трубе», – признавался он в автобиографии.