Лаборатория молекулярной физиологии факультета биологии и биотехнологии НИУ ВШЭ изучает, как молекулярные регуляторы (микроРНК) управляют работой генов и влияют на развитие болезней — онкологических, вирусных и воспалительных, а также осложнений беременности. В Вышке выращивают модели органов человека на чипе: крошечные устройства с живыми клетками, воспроизводящие работу, например, плаценты или кишечника. Модели помогают понять, как возникают болезни и как на них действуют лекарства. «Вышка.Главное» побеседовала с заведующим лабораторией Евгением Князевым.
— Когда и по чьей инициативе была создана лаборатория?
— У лаборатории интересная история: она изначально создавалась в 2020 году по треку зеркальных лабораторий, но затем по ряду причин пришлось переформатировать ее под стандарты центров превосходства. В первый год работы это была скорее математическая команда, а затем мы стали разворачивать ее в экспериментальном направлении, чтобы развивать не только математику и биоинформатику.
— Каковы главные направления деятельности лаборатории?
— Прежде всего это создание органов на чипе, включая кишечник и даже плаценту. Также мы занимаемся малыми некодирующими РНК. Одновременно мы изучаем опухоли, в том числе извлеченные из организма пациентов, выращиваем опухолевые клетки на чипе, создаем новые модели органов и модели заболеваний в микрофлюидных устройствах.
— Поясните, пожалуйста, что такое некодирующие РНК.
— Есть ДНК, кодирующая генетическую информацию, с нее считываются РНК (рибонуклеиновые кислоты), и далее синтезируются белки. Эти РНК, кодирующие белок, называются матричными, или информационными, но есть и большая группа некодирующих РНК, в том числе микроРНК, которые не содержат информации о белковой последовательности, но осуществляют различные другие функции в клетке, в том числе регулируют кодирующие РНК и играют большую роль в клеточных процессах.
— Какие исследования вы считаете наиболее перспективными?
— За исследования микроРНК в 2024 году американские ученые Виктор Амброс и Гэри Рувкун были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.
Что касается органов на чипе, в конце 2023 года американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), чьи функции близки к функциям российского Минздрава, объявило, что будет рассматривать возможность исследования потенциальных лекарств на людях по результатам испытаний на органах на чипе наравне с экспериментами на животных.
Наши исследования по плаценте на чипе крайне важны, поскольку работы, например, по кишечнику на чипе исчисляются тысячами, а по плаценте счет идет на десятки. По понятным этическим соображениям исследователи не могут экспериментировать с лекарствами на беременных женщинах. Поэтому это очень перспективная модель, дающая альтернативу испытаниям на животных в доклинических и научных исследованиях и позволяющая прогнозировать результаты действия лекарства на женщину и ее будущего ребенка в естественных условиях.
— Лаборатория занимается преимущественно фундаментальными или прикладными исследованиями? Сложно ли поддерживать их баланс?
— Преимущественно мы занимаемся фундаментальными исследованиями, но они становятся основой дальнейших практических разработок. Уже упомянутое FDA, объявившее, что будет регистрировать лекарства по результатам испытаний на органах на чипе, пока одобрило только модели печени.
Отечественные медики и ученые уже проявляют практическое внимание к нашим работам. Например, коллеги из Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования интересовались возможностью исследовать на чипах фармакогенетику, то есть как генетика человека влияет на метаболизм и действие препаратов, как определенные препараты в зависимости от нее будут воздействовать на конкретного пациента и как они будут выводиться из организма.
— Вы и ваши коллеги занимаетесь исследованиями новых методов профилактики и лечения онкологических заболеваний. Что вам удалось выяснить и на лечение каких органов это может существенно повлиять?
— На факультете биологии и биотехнологии Вышки есть три лаборатории, в том числе занимающиеся онкологией. Одно из самых продвинутых направлений исследований — получение модели опухоли вне организма пациента для изучения ее поведения и помощи врачу. Такие модели позволяют понять, какие лекарства не будут работать или окажут негативное влияние на организм, и выбрать из оставшихся, какие будут действовать более результативно. Но выбор все равно остается за врачом.
— Еще одна важная тема исследований лаборатории — осложнения беременности, в частности преэклампсия, когда у женщины серьезно повышается давление и возникают другие проблемы с разными органами. Что может облегчить ее течение или предотвратить?
— Мы ведем предварительные работы по созданию модели преэклампсии, которая позволяет изучить происходящее при формировании плаценты и развитии эмбриона, понять, какие процессы идут в дальнейшем в организме матери и ребенка. Сейчас мы исследуем, какие препараты могут воздействовать на плаценту в первом триместре беременности, чтобы избежать тяжелых осложнений.
— Другое направление работы — создание органов на чипе и тест-систем, моделирующих работу органов и тканей. Это стремление к более точным экспериментам или исследования могут в перспективе позволить создавать больше искусственных органов?
— Органы на чипе имеют размер примерно с флешку или стекло для микроскопа. Главное, что там есть камеры для клеток, где мы можем, как конструктор, собрать микроорган, и каналы толщиной примерно с волос человека, по которым течет питательная жидкость, имитируя поток крови. Клетки человека чувствуют поток и меняют свое поведение в зависимости от него, что позволяет создать более точную модель человеческого органа. В будущем это даст возможность проводить качественные эксперименты без участия человека и опытов на животных. Итоги таких исследований будут ближе к реальным, чем при испытаниях на животных, имеющих свои особенности генов и молекул. Более половины результатов экспериментов, полученных на животных, не подтверждаются затем на человеке из-за различий генетики, химического состава тканей и особенностей анатомии и физиологии.
— Можно ли создать новые лекарства на основе микроРНК и их изоформ? В профилактике и лечении каких болезней они могут помочь?
— МикроРНК — это короткие цепочки нуклеиновых кислот, примерно около двух десятков нуклеотидов, они значительно меньше молекул ДНК в ядре наших клеток. Механизм действия микроРНК заключается в том, что она может присоединиться к кодирующей белок РНК и остановить его синтез, не меняя активность гена. У микроРНК из 20 символов важными для взаимодействия с информационной РНК являются только 6–8 букв, и благодаря этому она может присоединиться к различным РНК. В мире уже есть разработки препаратов на основе микроРНК против опухолей, но некоторые из них пришлось останавливать из-за токсических эффектов.
Однако если синтезировать аналог микроРНК, который будет присоединяться к РНК-мишени всеми символами, то можно нацелить его более точно и избежать действий по ненужным мишеням. Такие РНК называются малыми интерферирующими, на их основе созданы препараты, например, против амилоидоза — болезни, при которой в тканях и органах человека откладываются патологические белки, негативно влияющие на их работу. Однако почти все эти препараты преимущественно нацелены на печень человека, хотя развиваются и другие области применения. Это достаточно перспективное направление работы.
— Какие перспективы для медицинских и биологических исследований дает обработка и изучение больших данных?
— Сейчас многие методы исследований в биологии дают огромные объемы данных. Например, при анализе всех известных генов (генома), белков (протеома), продуктов обмена клетки (метаболома) масштаб данных таков, что мы сталкиваемся с проблемами их статистической обработки, чтобы получить реальный сигнал, а не шум. С другой стороны, такой масштаб данных позволяет лучше понять процессы, идущие в клетке человека и других организмов. Для медицины и биологии изучение генов принципиально важно, поскольку все больше развивается персонализированная медицина, когда лечение опухолей и обычных заболеваний зависит от генов и их мутаций у конкретного пациента. Накапливая эти знания и информацию об эффектах лекарств при конкретных мутациях, мы лучше понимаем, как лечить те или иные недуги.
— Можно ли говорить о практическом применении ваших разработок, в каких сферах медицины и биологии они используются?
— Они пока не вошли в широкую практику. Однако мы уже оценивали вероятность наличия рака предстательной железы и его стадии у мужчин по наличию определенных микроРНК в крови. А для плаценты на чипе мы подтвердили, что можно определять проникновение из крови матери к ребенку препаратов против рака молочной железы, используемых у беременных женщин при лечении такого заболевания, и как это влияет на плод. Благодаря этому удалось дать практические рекомендации, в какой период беременности и в каком сочетании эти лекарства лучше применять.
— Какие открытия и исследования коллег вы бы выделили?
— Я уже упоминал модели опухолей вне организма. У нас также активно идет исследование процессов старения в различных моделях органов, в том числе на чипе, и была большая работа во время пандемии COVID-19 по изучению иммунного ответа организма, по предсказанию тяжести течения и рекомендациям по лечению в зависимости от генома человека.
— С какими подразделениями Вышки вы взаимодействуете?
— Прежде всего мы активно сотрудничаем с коллегами с нашего факультета — Лабораторией исследования молекулярных механизмов долголетия и Международной лабораторией микрофизиологических систем. Также мы нашли общие интересы с Центром биомедицинских исследований и технологий. Они изучали с помощью биоинформатики различные молекулы и увидели большую роль микроРНК в определенных процессах. На данном этапе планируем совместные исследования.
— Применяете ли вы в работе искусственный интеллект? Помогает ли он в ваших исследованиях?
— Мы используем последние достижения ИИ, начиная с простых задач, например редактирования статей на английском языке, и до более сложных, в том числе для обработки больших данных и анализа изображений. В частности, совместно со Сбером проводился проект по машинному зрению, где по фотографии определялось наличие рака языка и ротовой полости.
ИИ также помогает в моделировании микрочипов и физических процессов, протекающих в них.
— Встречались ли вы с некорректным использованием ИИ в вашей сфере работы?
— Мы сталкиваемся с излишним доверием студентов к большим языковым моделям, они часто не проверяют факты и ссылки, которые предоставляют LLM. Другая проблема в науке, связанная с применением ИИ: часть статей, приходящих на рецензирование, нередко написана или сгенерирована искусственным интеллектом и не редактировалась авторами, а затем рецензировалась также с помощью ИИ без редактуры и должного внимания специалиста. Это снижает доверие к статьям в низкорейтинговых журналах, это нарастающая проблема, способная вызвать снижение ценности научного знания и определенные подозрения к нему.
— Как результаты научных исследований используются в учебном процессе?
— Курсовые и дипломные работы студенты нашего факультета часто готовят в нашей лаборатории и лабораториях коллег, у нас проходят научные семинары по микрофлюидным технологиям, по онкологии и старению, все они включаются в учебный процесс, а открытия немедленно включаются в курсы, которые ведут сотрудники лаборатории.
— Насколько активно в работе лаборатории участвуют студенты и аспиранты?
— Очень активно. У нас есть костяк из 5 научных сотрудников, а от 10 до 15 аспирантов и студентов составляют большую часть коллектива. Одни приостанавливают работу после подготовки ВКР, другие остаются после бакалавриата в магистратуре и аспирантуре. Мы считаем молодых исследователей из числа студентов и аспирантов важной частью нашей команды.
— Каким вам представляется оптимальный баланс между опытными и известными учеными и молодыми исследователями?
— Наверное, оптимально, когда один опытный исследователь ведет двоих-троих молодых, это хороший состав. Специалисты видят стратегический план эксперимента, прогнозируют его результаты, с ними могут советоваться молодые исследователи. Но новые неожиданные идеи часто появляются именно в молодых умах.
— Как сейчас удается поддерживать и развивать международное научное сотрудничество?
— С момента основания лаборатория активно взаимодействовала с научными центрами европейских стран, в том числе Германии, Великобритании и Дании. После 2022 года мы сохранили контакты, пишем в соавторстве с коллегами статьи. Но в целом фокус сотрудничества сместился на страны Азии. У нас есть совместный проект с индийскими учеными по изучению новых методов доставки препаратов в опухоли, в том числе с моделированием процессов в органах на чипе. Сейчас все три лаборатории факультета налаживают взаимодействие с Университетом Цинхуа в Китае.